María Jesús Vera Castillo finalizó su Magíster en Nutrición y Alimentos, mención Nutrición Humana con la tesis “Obesidad y cáncer de mama: efecto de la inflamación asociada a obesidad sobre la formación de un nicho pre tumoral mamario”, la cual fue dirigida por el Prof. Jorge Martínez y Prof. Nicolás Tobar, en tanto la Comisión Revisora estuvo compuesta por los profesores Roberto Bravo-Sagua, Juan Pablo Rodríguez y Félix Urra.
María Jesús estudió Nutrición y Dietética en la Universidad Andrés Bello y en el año 2020 ingresó a realizar el Magíster en Nutrición y Alimentos en el INTA. Actualmente trabaja como asistente de investigación en el laboratorio de Biología Celular y Molecular del INTA donde realizó su tesis de Magister y, en paralelo, realiza docencia como colaboradora de ramos de biología celular y genética en la Universidad de O’Higgins.
El trabajo de tesis de María Jesús fue aceptado para su publicación en la revista Antioxidants y apareció el 27 de marzo, con el título “TNF-Alpha Promotes an Inflammatory Mammary Microenvironment That Favors Macrophage and Epithelial Migration in a CCL2- and Mitochondrial-ROS-Dependent Manner”. Este artículo entrega una mirada más en profundidad sobre el mecanismo a través del cual los procesos inflamatorios se asocian a la formación de un nicho proinflamatorio pretumoral mamario. Se determinó que dicho fenómeno ocurre de manera dependiente de moléculas pro-inflamatorias como MCP1/CCL2 y especies reactivas al oxígeno mitocondrial (mtROS). “Las condiciones sistémicas que favorecen la aparición de un ambiente inflamatorio predisponen a la progresión del cáncer de mama. En condiciones de obesidad, la función endocrina del tejido adiposo es uno de los principales determinantes de la producción de mediadores inflamatorios locales y sistémicos. Aunque estos mediadores pueden estimular la tumorigénesis y reclutar células inflamatorias, como macrófagos, el mecanismo implicado sigue sin comprenderse bien. El trabajo describió que el tratamiento de células precursoras de adipocitos mamarios de pacientes humanos normales con el agente inflamatorio TNFα, bloquea la diferenciación adiposa y promueve la generación de nuevos factores solubles proinflamatorios que estimulan la movilización de monocitos (precursores de macrófagos) y células cancerosas epiteliales MCF-7 de manera dependiente de MCP1/CCL2 y ROS mitocondrial. Juntos, estos resultados reafirman la contribución de un microambiente inflamatorio y mtROS en la progresión del cáncer de mama”.
Este artículo fue realizado en conjunto con integrantes del laboratorio de Plasticidad Metabólica y Bioenergética, Programa de Farmacología Clínica y Molecular, Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.
Resumen de tesis
Tanto el cáncer de mama como la obesidad representan patologías de alta prevalencia mundial. En la actualidad, se ha relacionado la obesidad como factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama del tipo receptor de estrógenos positivo en mujeres post menopáusicas. En un estado obesogénico, el tejido adiposo sufre diversos cambios en su perfil secretorio, capacidad de expansión y mecanismos asociados al metabolismo de lípidos, que dan como resultado, un tejido adiposo hipertrófico, acompañado de un estado de inflamación crónica. En la mama, los adipocitos representan el tipo celular más abundante del estroma mamario, por lo que se hace razonable pensar que la inflamación, asociada a obesidad, es capaz de generar cambios en el estroma de la mama a través de citoquinas proinflamatorias, alterando así el microambiente mamario, en la interacción estroma epitelio.
Tanto el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) como la interleuquina 6 (IL-6), citoquinas aumentadas en obesidad, han sido relacionados con el inicio, progresión y metástasis en el cáncer de mama, por lo que resulta relevante evaluar el rol de ambas en la formación de un nicho proinflamatorio pre tumoral y la posible transformación epitelial mamaria en condición de obesidad.
En ese contexto, nos propusimos analizar el efecto de factores inflamatorios aumentados en obesidad, en la formación de un nicho pre tumoral en el estroma mamario.
En el presente trabajo se utilizaron cultivos primarios de estroma adiposo mamario de mujeres sanas, los cuales fueron estimulados con TNFa o IL-6. De este modo se obtuvieron medios condicionados (MC) de preadipocitos mamarios primarios expuestos a condiciones proinflamatorias, con los cuales, posteriormente, se estimularon células epiteliales mamarias y monocitos THP-1, con la finalidad de evaluar diversas condiciones asociadas a la formación de un nicho inflamatorio y pre tumoral. Se analizó el efecto que los factores inflamatorios tienen sobre la diferenciación de células estromales hacia un fenotipo adiposo, además del efecto de factores solubles estromales en el reclutamiento de monocitos, y la adquisición de características malignas en células epiteliales mamarias MCF-7.
Nuestros datos muestran que en presencia de TNFa pero no así de IL-6, los preadipocitos mamarios primarios presentan menor capacidad de diferenciación adipogénica. MC por células estromales preinflamadas estimulan el reclutamiento de monocitos THP-1. Por su parte, células epiteliales mamarias MCF-7 expuestas a medios condicionados derivados de estromas mamarios inflamados, presentaran una mayor capacidad de migración, sin cambios en la proliferación.
En resumen, nuestros resultados muestran que células estromales mamarias expuestas a TNFa generan factores proinflamatorios y promueven la adquisición de propiedades malignas por el epitelio, lo que sugiere la configuración de un nicho pro tumoral.
