La microbiota intestinal y el camino hacia la enfermedad de Parkinson

La microbiota intestinal y el camino hacia la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo más prevalente en el mundo después de la enfermedad de Alzheimer, siendo el envejecimiento el principal factor de riesgo. En la actualidad, en Chile, cerca de 40.000 personas sufren esta patología. Esta se caracteriza por manifestaciones clínicas motoras como temblor en reposo, bradiquinesia (lentitud para iniciar movimientos), rigidez y alteración postural, junto con la presencia de agregados proteicos de alfa-sinucleína y la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, neuronas responsables de producir dopamina. Además de los síntomas motores, existen manifestaciones no motoras que incluyen alteraciones sensoriales, trastornos del sueño y problemas gastrointestinales, siendo estos incluso precursores de los síntomas motores clásicos. El estreñimiento, en particular, es una disfunción intestinal importante asociada con la enfermedad de Parkinson y representa uno de los biomarcadores más tempranos del proceso patológico que finalmente conduce al desarrollo de la enfermedad [1]. Por lo tanto, en los últimos años, la investigación biomédica se ha estado centrando en el papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de esta enfermedad.

Rol de la microbiota en la enfermedad de Parkinson

La microbiota intestinal es un término general que se refiere a todos los organismos simbiontes que habitan en el intestino. Esta comunidad comprende más de 10 billones de células y más de 1,000 especies diferentes de microorganismos, que incluyen bacterias, virus, arqueas, hongos y protozoos. La mayor parte de la investigación sobre la microbiota intestinal se centra en las bacterias, que se subdividen en 7 filos, incluidos; Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia y Cyanobacteria, donde los filos Bacteroidetes y Firmicutes representan más del 90% del total [2].

La alteración del equilibrio "normal" entre la microbiota intestinal y el hospedador se conoce como disbiosis y ha sido asociada con diversas condiciones de salud, como obesidad, malnutrición, diabetes, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [3].

La microbiota intestinal desempeña un papel esencial en el mantenimiento de un sistema nervioso saludable. Por un lado, participa en procesos neurogenerativos fundamentales como la formación de la barrera hematoencefálica (barrera que protege al cerebro), la neurogénesis (generación de nuevas neuronas) y la maduración de la microglía (células del sistema inmunitario en el cerebro). Además, proporciona una abundancia de antígenos que son esenciales para la maduración saludable del sistema inmunológico durante la primera infancia.

La microbiota y el cerebro se comunican entre sí a través de varias vías, que componen el eje intestino-cerebro, incluido el sistema inmunológico, el metabolismo del triptófano, el nervio vago y el sistema nervioso entérico, mediante metabolitos microbianos como los ácidos grasos de cadena corta, los aminoácidos de cadena ramificada y los peptidoglicanos [4].

Varios estudios clínicos han mostrado evidencia que indica la ocurrencia de disbiosis intestinal en pacientes con enfermedad de Parkinson en comparación con individuos sanos. Se han reportado diferencias tanto en la composición de microorganismos fecales como en propiedades de la mucosa intestinal en estos individuos [5].

La disminución de ciertas especies bacterianas de las familias Prevotellaceae y Lachnospiraceae observada en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado con una reducción en la producción de moco intestinal, así como también con una disminución en la producción de ácidos grasos de cadena corta, como el acetato, propionato y butirato. Esto puede aumentar la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, aumentar el riesgo de inflamación en todo el tracto intestinal.

Se ha reportado que el aumento de estas especies bacterianas desempeña un papel neuroprotector a través de la síntesis de mucina y la secreción de la hormona grelina. La grelina tiene un efecto protector sobre las neuronas dopaminérgicas, ya que se une a células de la sustancia negra y estimula la producción de dopamina por las neuronas dopaminérgicas. Además, la grelina inhibe la acumulación de agregados proteicos de alfa-sinucleína, así como también promueve el buen funcionamiento de la mitocondria, que es la principal fuente de energía de las neuronas [6].

Interesantemente, los niveles plasmáticos de grelina se encuentran disminuidos en los pacientes con enfermedad de Parkinson, lo que resalta la relevancia de esta hormona en la patología de la enfermedad.

Por otra parte, se ha observado un aumento en las especies bacterianas productoras de lipopolisacáridos (LPS) tanto en las muestras de mucosa como en las heces de pacientes con enfermedad de Parkinson. El LPS es un componente presente en las paredes de las bacterias Gram-negativas que incrementa la permeabilidad intestinal y está asociado a una mayor producción y agregación de la proteína alfa-sinucleína. El LPS está vinculado con la inflamación sistémica y a nivel del sistema nervioso central [7].

La administración intracerebral de LPS puede inducir inflamación localizada y la producción de varias citoquinas inflamatorias como IL-1β, TNF- α, IL-6, además de óxido nítrico y especies reactivas del oxígeno, lo que genera daño oxidativo en el sitio de la inyección. Interesantemente, la administración sistémica de LPS induce una muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y una disminución en los niveles de dopamina estriatal [8], lo que refuerza el papel que puede desempeñar la producción de LPS por parte de las bacterias de la microbiota en el desarrollo y progresión de la enfermedad de Parkinson.

Intervenciones de la microbiota intestinal para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

 Actualmente se están realizando varias intervenciones en la microbiota intestinal en la búsqueda de terapias contra la enfermedad de Parkinson. Estas se dividen en tres categorías: el uso de probióticos, el uso de prebióticos y el trasplante de microbiota fecal [9].

Los probióticos son microorganismos vivos que, en concentraciones adecuadas, proporcionan beneficios para la salud del huésped. Varios estudios han informado que la administración de probióticos en pacientes con enfermedad de Parkinson mejoran los síntomas gastrointestinales, como la constipación, y en modelos experimentales reduce la producción de citoquinas proinflamatorias y el daño oxidativo.

Los prebióticos son sustratos que son selectivamente utilizados por microorganismos beneficiosos para la salud, lo que favorece una mayor representación de estos en la microbiota. La administración de ciertos prebióticos en modelos animales de enfermedad de Parkinson ha demostrado mejorar las capacidades cognitivas, reducir los síntomas motores, aumentar la producción de dopamina y disminuir la inflamación intestinal.

Por último, el trasplante de microbiota fecal es una terapia que puede alterar directamente el ecosistema microbiano intestinal del receptor, modulando su composición y reduciendo la disbiosis, lo que tiene beneficios terapéuticos. Un caso clínico mostró que el trasplante de microbiota desde un donante sano a un paciente con Enfermedad de Parkinson, puede aliviar los síntomas motores y reducir su gravedad con el tiempo. En modelos animales, se ha observado una reducción de la inflamación cerebral y un aumento de los niveles de dopamina como resultado del trasplante de microbiota fecal.

¿Qué podemos hacer para mantener nuestra microbiota saludable?

La composición de la microbiota intestinal es afectada por diversos factores, entre ellos factores medio ambientales, como el estilo de vida, donde la alimentación y la actividad física son factores claves. Investigaciones recientes han mostrado la intrincada relación entre la dieta, el ejercicio y la microbiota intestinal, destacando su potencial para promover la neuroprotección durante el envejecimiento. Patrones dietéticos específicos, como aquellos ricos en fibra, polifenoles y probióticos, han demostrado modular positivamente la composición de la microbiota intestinal. Por ejemplo, el consumo de fibras prebióticas presentes en frutas, verduras y cereales integrales sirven como combustible para las bacterias beneficiosas, lo que conduce a un aumento en la diversidad microbiana y la producción de ácidos grasos de cadena corta, como el butirato, conocido por sus propiedades neuroprotectoras. De manera similar, la actividad física regular se ha asociado con alteraciones en la composición de la microbiota intestinal, favoreciendo la proliferación de microbios beneficiosos. Estos cambios, incluido un aumento en la representación de especies como Bifidobacterium y Lactobacillus, se postula que contribuyen a promover una adecuada función de la barrera intestinal y reducir la inflamación sistémica, ejerciendo finalmente efectos neuroprotectores en adultos mayores [10]. Una mayor diversidad microbiana y la presencia de especies bacterianas específicas relacionadas con la producción de compuestos neuroactivos pueden ayudar a mitigar el declive cognitivo relacionado con la edad y las enfermedades neurodegenerativas, destacando la importancia de las intervenciones en el estilo de vida para promover un envejecimiento saludable.

Referencias
  1. Schapira, A.H.V.; Chaudhuri, K.R.; Jenner, P. Non-motor features of Parkinson disease. Nat Rev Neurosci 2017, 18, 435-450, doi:10.1038/nrn.2017.62.
  2. Adak, A.; Khan, M.R. An insight into gut microbiota and its functionalities. Cell Mol Life Sci 2019, 76, 473-493, doi:10.1007/s00018-018-2943-4.
  3. Hrncir, T. Gut Microbiota Dysbiosis: Triggers, Consequences, Diagnostic and Therapeutic Options. Microorganisms 2022, 10, doi:10.3390/microorganisms10030578.
  4. Cryan, J.F.; O'Riordan, K.J.; Cowan, C.S.M.; Sandhu, K.V.; Bastiaanssen, T.F.S.; Boehme, M.; Codagnone, M.G.; Cussotto, S.; Fulling, C.; Golubeva, A.V.; et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev 2019, 99, 1877-2013, doi:10.1152/physrev.00018.2018.
  5. Nishiwaki, H.; Ito, M.; Ishida, T.; Hamaguchi, T.; Maeda, T.; Kashihara, K.; Tsuboi, Y.; Ueyama, J.; Shimamura, T.; Mori, H.; et al. Meta-Analysis of Gut Dysbiosis in Parkinson's Disease. Mov Disord 2020, 35, 1626-1635, doi:10.1002/mds.28119.
  6. Andrews, Z.B.; Erion, D.; Beiler, R.; Liu, Z.W.; Abizaid, A.; Zigman, J.; Elsworth, J.D.; Savitt, J.M.; DiMarchi, R.; Tschoep, M.; et al. Ghrelin promotes and protects nigrostriatal dopamine function via a UCP2-dependent mitochondrial mechanism. J Neurosci 2009, 29, 14057-14065, doi:10.1523/JNEUROSCI.3890-09.2009.
  7. Keshavarzian, A.; Green, S.J.; Engen, P.A.; Voigt, R.M.; Naqib, A.; Forsyth, C.B.; Mutlu, E.; Shannon, K.M. Colonic bacterial composition in Parkinson's disease. Mov Disord 2015, 30, 1351-1360, doi:10.1002/mds.26307.
  8. Beier, E.E.; Neal, M.; Alam, G.; Edler, M.; Wu, L.J.; Richardson, J.R. Alternative microglial activation is associated with cessation of progressive dopamine neuron loss in mice systemically administered lipopolysaccharide. Neurobiol Dis 2017, 108, 115-127, doi:10.1016/j.nbd.2017.08.009.
  9. Huang, Y.; Liao, J.; Liu, X.; Zhong, Y.; Cai, X.; Long, L. Review: The Role of Intestinal Dysbiosis in Parkinson's Disease. Front Cell Infect Microbiol 2021, 11, 615075, doi:10.3389/fcimb.2021.615075.
  10. Brooks, C.N.; Wight, M.E.; Azeez, O.E.; Bleich, R.M.; Zwetsloot, K.A. Growing old together: What we know about the influence of diet and exercise on the aging host's gut microbiome. Front Sports Act Living 2023, 5, 1168731, doi:10.3389/fspor.2023.116873

 

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