Un nuevo estudio colaborativo de científicos y científicas del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA) y la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, en colaboración con la Facultad de Medicina de la Universidad Diego Portales y el Centro de Gerociencia, Salud Mental y Metabolismo (GERO), propone una novedosa perspectiva sobre el envejecimiento cerebral.
En contraste con la visión tradicional que lo atribuye a un deterioro celular progresivo e inevitable, esta investigación apoya la hipótesis de una longevidad programada, donde el envejecimiento estaría determinado por una desactivación parcial de un programa molecular diseñado para mantener la juventud fisiológica: la investigación propone que los microARNs (miARNs) exosomales liberados por las células madre neurales del hipotálamo (htNSCs) ejercen un efecto antienvejecimiento al regular la expresión de genes clave involucrados en el mantenimiento de la función cerebral.
Mediante análisis bioinformáticos que integran datos transcriptómicos de cerebro a nivel de célula única y redes de interacción microARN–gen, el equipo identificó un conjunto de microARNs secretados por células madre neuronales del hipotálamo que modulan rutas relacionadas con la senescencia celular y el estrés. Estos pequeños reguladores genéticos, presentes en el líquido cefalorraquídeo a través de exosomas, parecen mantener un perfil de expresión juvenil en células como oligodendrocitos y endoteliales. La pérdida de estas células madre en el envejecimiento, junto con la disminución de sus microARNs secretados, activaría redes génicas vinculadas al envejecimiento.
El estudio, titulado “A Brain Anti-Senescence Transcriptional Program Triggered by Hypothalamic-Derived Exosomal microRNAs” fue publicado en la revista International Journal Of Molecular Sciences.
Este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre un posible programa antisenescencia regulado por el hipotálamo, y plantea su relevancia como blanco potencial para estrategias terapéuticas en el envejecimiento saludable y la longevidad.
La académica del INTA Uchile Pamela Urrutia -ingeniera en Biotecnología Molecular y doctora en Ciencias mención Biología Molecular, Celular y Neurociencias de la Universidad de Chile- responde a continuación preguntas sobre los principales hallazgos y proyecciones del estudio.
-¿Qué evidencia respalda la idea de un “programa de longevidad” activo y su inactivación parcial durante el envejecimiento?
-Diversas investigaciones respaldan la existencia de un "programa de longevidad" activo en organismos jóvenes, cuya actividad disminuye parcialmente con la edad. Esta hipótesis se basa en la observación de rutas moleculares altamente conservadas entre especies —como la insulina/IGF-1, mTOR, AMPK y las sirtuinas— que regulan funciones esenciales como la reparación celular, la proteostasis y la respuesta al estrés. Durante las etapas tempranas de la vida estos mecanismos operan con alta eficiencia; sin embargo, su actividad declina progresivamente con el tiempo, favoreciendo la acumulación de daño celular y la pérdida de funcionalidad fisiológica.
Una de las evidencias más destacadas proviene de los experimentos de parabiosis heterocrónica, en los cuales se conectan quirúrgicamente dos ratones para compartir su sistema circulatorio: uno joven y otro envejecido. De forma notable, los ratones viejos que reciben factores circulantes de sus pares jóvenes experimentan mejoras en funciones cognitivas, musculares y regenerativas. Esto sugiere que en la sangre joven existen señales capaces de reactivar programas asociados a la juventud.
Estos hallazgos refuerzan la idea de que el envejecimiento no es solo un proceso pasivo de desgaste, sino también el resultado de la desactivación progresiva de mecanismos que, en condiciones óptimas, promueven la salud y la longevidad.
-¿Cómo identificaron y validaron las interacciones miARN–gen diana específicas que median los efectos antisenescencia en diferentes tipos celulares cerebrales?
-Un estudio previo realizado por Zhang y colaboradores reveló que, en ratones de mediana edad (16 meses), disminuye significativamente la presencia de 19 microARNs específicos en el líquido cefalorraquídeo. Estos microARNs son liberados por células madre neurales ubicadas en el hipotálamo y podrían desempeñar un rol clave en la protección del cerebro frente al envejecimiento.
Para comprender cómo estos microARNs ejercen sus efectos antienvejecimiento fue necesario identificar primero qué genes podrían estar regulando. Como la información disponible sobre estas interacciones en ratones aún es limitada utilizamos como referencia los equivalentes humanos, dado que muchas de estas relaciones se conservan entre especies de mamíferos. Para ello recurrimos a miRTarBase 9, una base de datos especializada que recopila interacciones entre microARNs y sus genes diana que han sido validadas experimentalmente.
Posteriormente analizamos si dichos genes presentaban cambios en su actividad en distintos tipos celulares del cerebro envejecido de ratones. Este análisis nos permitió establecer una conexión entre la acción de ciertos microARNs y la activación de programas genéticos que ayudan a mantener la salud de las células cerebrales durante el proceso de envejecimiento.
-¿Por qué son especialmente sensibles los oligodendrocitos y las células endoteliales a la pérdida de miARN exosómicos hipotalámicos con la edad?
-Especulamos que dichos tipos de células pueden tener una mayor sensibilidad por razones distintas. Las células endoteliales forman parte de la barrera hematoencefálica, una estructura fundamental que protege al cerebro de toxinas y regula el intercambio de sustancias entre la sangre y el sistema nervioso central. Al estar directamente en contacto con factores que circulan en la sangre, como son los miARNs empaquetados en los exosomas, es lógico pensar que sean las principales afectadas por el declive de estos con la edad. La disminución de miARNs protectores con la edad puede comprometer su integridad, aumentando la permeabilidad de la barrera, favoreciendo procesos inflamatorios y alterando la homeostasis cerebral.
Por otra parte, estudios recientes muestran que los oligodendrocitos y sus células precursoras son las que presentan los mayores cambios de entre todas las células del cerebro durante el envejecimiento, dando cuenta de una plasticidad mayormente inexplorada. Los oligodendrocitos son esenciales para la producción de mielina, la cubierta que aísla los axones neuronales y permite una conducción eficiente de los impulsos nerviosos. La pérdida de miARNs que regulan genes clave para su maduración y mantenimiento puede afectar directamente su funcionalidad, provocando desmielinización, reducción en la velocidad de transmisión sináptica y deterioro cognitivo progresivo.
En conjunto, estas disfunciones celulares deterioran progresivamente el entorno cerebral y aumentan la vulnerabilidad a enfermedades neurodegenerativas.
-¿Qué implicancias prácticas tendría restaurar estos miARN en humanos para prevenir o revertir procesos de envejecimiento cerebral?
-Restaurar los microARNs (miARNs) que tienden a disminuir con la edad podría abrir una nueva y prometedora vía terapéutica para prevenir —e incluso revertir— el envejecimiento patológico. Estos pequeños fragmentos de ARN cumplen funciones clave al regular genes involucrados en procesos como la inflamación, el estrés celular y la supervivencia de las neuronas, todos ellos afectados negativamente con el paso del tiempo.
Desde un enfoque práctico, esto plantea la posibilidad de desarrollar tratamientos basados en miARNs que imiten el perfil molecular de un organismo joven. Una estrategia potencial sería el uso de exosomas sintéticos cargados con miARNs específicos, diseñados para viajar por el cuerpo y actuar directamente sobre el cerebro y otros tejidos envejecidos, reactivando así programas genéticos asociados a la juventud celular.
Este tipo de intervenciones podría traducirse en mejoras cognitivas —como la memoria y el aprendizaje—, así como en una mayor capacidad de regeneración de tejidos en personas mayores.
Aunque aún se requiere más investigación para validar estos enfoques en seres humanos, la restauración dirigida de miARNs representa una frontera innovadora en medicina regenerativa y una herramienta prometedora para promover un envejecimiento más saludable y funcional.
Keywords: Aging; miRNAs; Bioinformatics; Exosomes; Transcriptomics; Neural stem cells
