En la diabetes tipo 2 (DM2) convergen un conjunto de alteraciones y factores que han hecho difícil la aproximación desde la mirada proveniente de los marcadores genéticos clásicos. En la DM2, los individuos heredan una susceptibilidad genética, que incluye varios genes (poligénica), con un efecto de penetrancia variable y donde tanto los modelos aditivos, como multiplicativos no han podido aproximarse a establecer un riesgo real en no más de un 10% de los casos. Como bien sabemos, la DM2 es la forma más frecuente de diabetes en el mundo, con una prevalencia que aumenta día a día y donde se describe la importancia del componente ambiental (alimentación, ejercicio físico y estilo de vida) como uno de los aspectos más relevantes respecto a los otros tipos de diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo LADA, diabetes gestacional, diabetes MODY, etc).
Es justamente este último aspecto asociado a los factores ambientales, lo que ha dado relevancia al concepto de epigenética en la DM2. “Epi” que proviene del griego que significa “por sobre”, muestra que los factores ambientales ya sea durante el desarrollo prenatal (ambiente intrauterino), durante la formación de líneas germinales (óvulos o espermatozoides) o durante la niñez, adolescencia y adultez tienen un efecto modulador continuo sobre los individuos. La epigenética corresponde a modificaciones hereditarias reversibles del genoma sin cambios en el genoma mismo, fenómeno que puede modular enormemente la expresión génica
En la actualidad, se reconocen varios mecanismos epigenéticos que tienen la capacidad de modulación génica (activar, inhibir o silenciar genes), siendo tres de ellos los más citados en la literatura asociada a la epigenética de la DM2 como son la metilación de genes (actualmente se habla de metiloma, para hacer referencia al genoma metilado); la modificación pos-traduccional de histonas (aquí se describen diversos mecanismos que modifican a las histonas como la acetilación, la metilación, la biotinilación, etc) y los RNA no codificantes (el mayor campo de desarrollo lo han tenido los miRNAs, por su alta capacidad silenciadora de genes).
Estos tres mecanismos epigenéticos están siendo ampliamente estudiados desde hace ya varios años y han permitido establecer diferencias entre individuos cuyo perfil de “riesgo genético” es muy similar, como el caso de los estudios con gemelos, pero su desenlace es distinto (uno DM2 y el otro no). Estas diferencias a similar genoma, pero distinto metiloma, abren un mundo de posibilidades que están permitiendo acercarse en forma mucho más detallada desde el complejo escenario ambiental y su poder de regulación sobre el genoma. Se han descrito un número importante de miRNAs específicamente en DM2 que actúan a distintos niveles ya sea en fosforilación del receptor de insulina, en señalización intracelular a nivel de moléculas sustratos (IRS-1 o IRS-2) o sobre complejos como AkT o PI3K por nombrar algunos.
Se ha demostrado que estos cambios epigenéticos se pueden asociar con fenotipos clínicos y eventualmente podrían utilizarse como biomarcadores para el diagnóstico y el tratamiento de la DM2. Si bien, siempre se ha discutido que su efecto es tejido específico, hay algunos estudios recientes que demuestran que estos patrones epigenéticos se encuentran alterados en sangre, situación que abre un amplio abanico de posibilidades diagnósticas.
Se han descrito cambios epigenéticos en diversos genes tales como SOCS3, TXNIP, SREBF-1 entre otros, asociados a la senescencia de los islotes beta pancreáticos, a la secreción de insulina, a la resistencia a la insulina y a la disfunción de la célula beta, todos fenómenos críticos en la DM2 que han mostrado buena correlación con marcadores sanguíneos.
El mayor aporte que ofrece el conocimiento del patrón epigenético y este efecto de sello o “signature” sobre la expresión génica en cada individuo incorpora el concepto de plasticidad, fenómeno que permite abordar las diferencias que la genética no pudo explicar y que podrían llevar a la DM2 y a otras enfermedades crónicas de alto impacto a un, cada vez más creíble, concepto de “medicina de precisión”.
Referencias
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