Laboratorio de Biología Celular y Molecular

Nuestro interés es conocer los mecanismos y determinantes moleculares que participan de la comunicación intercelular entre células tumorales y estromales que definen la respuesta desplegada durante el inicio y desarrollo del cáncer mamario. Postulamos que el estroma celular y molecular es un factor determinante en la progresión maligna. Con el fin de investigar el estímulo estromal asociado a la obesidad, utilizamos cultivos primarios de células mamarias humanas provenientes de donantes sanas con diverso IMC, y líneas celulares normales y tumorales con distintos grados de malignidad. En este sistema, nos ha interesado estudiar el efecto de esta interacción celular en el metabolismo de glucosa del sistema en su conjunto tomando en consideración la condición desmoplástica (abundancia de estroma y matriz extracelular) de los tumores en estudio. 

Por otra parte, utilizando el modelo de la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) hemos evaluado el impacto fisiopatológico de dietas hipercalóricos y el posible rol modulador de fitocompuestos en la respuesta inflamatoria que sustenta el desarrollo de enfermedades crónicas no trasmisibles como el cáncer o la diabetes.

Finalmente, también en el laboratorio, estudiamos la combinación de señales extra e intracelulares que define el destino celular de células mesénquimas del tejido óseo y que determinan la capacidad de mineralizar el hueso.

Integrantes

Académicos

• Jorge Martínez Winkler (Coordinador)
• Juan Pablo Rodríguez Vives 
• Nicolás Andrés Tobar Bächler 

Personal de Colaboración

• José Luis Valdés

Líneas de Investigación

Mecanismos de control metabólico en la progresión tumoral (modelos celulares): Esta línea busca estudiar la predisposición que brinda el estroma celular al proceso tumorigénico evaluando fundamentalmente la rigidez de la matriz como elemento estimulador de la progresión tumoral. También nos interés estudiar el efecto del daño genómico sobre la respuesta metabólica tanto de las células estromales como tumorales.

Características funcionales de las células progenitoras mesenquimáticas en la osteoporosis: Estudiamos el rol de las células progenitoras mesenquimáticas (MSCs) en la génesis de la osteoporosis postmenopáusica (OP). Para esto, caracterizamos las MSCs presentes en la médula ósea humana, determinando los mecanismos involucrados en la regulación de las vías de diferenciación osteogénica y adipogénica y como alteraciones en estos procesos pueden influir en la patogénesis de la OP. 

Mecanismos de inflamación inducida por dietas hipercalóricas y su impacto en el desarrollo de enfermedades crónicas (modelo in vivo): Utilizando la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) como modelo animal y dietas ricas en azúcar o grasa, analizamos los procesos metabólicos e inflamatorios observados en condiciones de obesidad y que subyacen al desarrollo de patologías crónicas no trasmisibles como diabetes y cáncer. Adicionalmente, estudiamos en este modelo, el impacto de fitocompuestos suplementados en la dieta. 

Proyectos de Investigación

“Empaquetamiento y puesta en marcha de Redoxcell, un servicio para evaluar el impacto antioxidante de matrices alimentarias en células vivas”

• Código: IT18I0021
• Director Proyecto: O. Porras
• Director Alterno: N. Tobar
• Programa: FONDEF
• Periodo: 2 años (2019-2021)

“Breast matrix stiffness as a determinant of metabolic reprogramming and epithelial malignancy”

• Código: Nº 1181168
• Investigador Responsable: Jorge Martínez
• Programa: FONDECYT 
• Fuente de financiamiento: Regular  
• Periodo: 3 años (2018-2021)

“Desarrollo de un modelo animal para el estudio del efecto de la dieta sobre la respuesta inflamatoria promotora de la malignidad tumoral”

• Código: Nº 77170001
• Investigador Responsable: N. Tobar
• Programa: PAI  
• Periodo: 3 años (2018 – 2021)

“Disrupted relationship between the metabolic status and the differentiation potential in human osteoporotic mesenchymal stem cells (MSCs)”

• Código: Nº 1160214
• Investigador Responsable:  J.P. Rodríguez
• Co-Investigador: A.M. Pino
• Programa: FONDECYT 
• Fuente de financiamiento: Regular 
• Periodo: 3 años (2016 – 2018)

“Redoxcell: una plataforma para el registro del impacto antioxidante en células vivas”

• Código: IT15I10048
• Director Proyecto: O. Porras
• Director Alterno: J. Martínez
• Programa: FONDEF 
• Periodo: 2 años (2016-2018)

“Efecto de una dieta alta en glucosa sobre la conducta metastásica de tumores del disco imaginal de la larva de Drosophila Melanogaster”

• Código: 3160626
• Investigador Responsable: N. Tobar
• Programa: FONDECYT 
• Periodo: 3 años (2015 – 2018)

“Uso de células que expresan un biosensor REDOX para evaluar la capacidad antioxidante de moléculas de interés nutricional y terapéutico”

• Código: CA13i10013
• Director Proyecto: O. Porras
• Director Alterno: J. Martínez
• Programa: FONDEF 
• Periodo: 2 años (2014-2016)

“Functional alterations in IGF-1, BMP-2 and Wnt signaling are distinctive of mesenchymal stem cells (MSCs) from the bone marrow of osteoporotic women"

• Código: Nº 1130045
• Investigador Responsable: J.P. Rodríguez
• Co-Investigador: A.M. Pino
• Programa: FONDECYT 
• Fuente de financiamiento: Regular 
• Periodo: 3 años (2013-2015)

“Transforming Growth factor-beta (TGF-beta) favours tumor growth by modulating invasive, fibrotic and immune responses in human breast cáncer”

• Código: Nº 1120187
• Investigador Responsable: Jorge Martínez
• Programa: FONDECYT 
• Fuente de financiamiento: Regular 
• Periodo: 4 años (2012-2015)

Artículos

• Covarrubias C, Bejarano J, Maureira M, Díaz M, Palza H, Yazdani-Pedram M, Fernando Lund F, Tapia C, Rodríguez JP, Von Marttens A, Caviedes. (2022) Preparation of osteoinductive – antimicrobial nanocomposite scaffolds based on PDLLA modified with copper – doped bioactive glass nanoparticles. Polymers and Polymer Composites 30: 1-12. doi: 10.1177/09673911221098231. 
• Martinez J, Smith PC. The Dynamic Interaction between Extracellular Matrix Remodeling and Breast Tumor Progression. Cells. 2021 Apr 29;10(5):1046. doi: 10.3390/cells10051046.
• Ponce I, Garrido N, Tobar N, Melo F, Smith PC, Martínez J. Matrix Stiffness Modulates Metabolic Interaction between Human Stromal and Breast Cancer Cells to Stimulate Epithelial Motility. Metabolites 2021, 11, 432. doi: 10.3390/metabo11070432.
• Sanhueza S, Tobar N, Cifuentes M, Quenti D, Varì R, Scazzocchio B, Masella R, Herrera K, Paredes A, Morales G, Ormazabal P. Lampaya Medicinalis Phil. decreases lipid-induced triglyceride accumulation and proinflammatory markers in human hepatocytes and fat body of Drosophila melanogaster. Int J Obes (Lond). 2021 Apr 24. doi: 10.1038/s41366-021-00811-8
• Lourido F, Quenti D, Salgado-Canales D, Tobar N. Domeless receptor loss in fat body tissue reverts insulin resistance induced by a high-sugar diet in Drosophila melanogaster. Sci Rep. 2021 Feb 5;11(1):3263. doi: 10.1038/s41598-021-82944-4.
• Páez J., Hernández R., Espinoza J., Rojas L., Martínez C., Tobar N., Martínez J., Smith PC. Uncoupled inflammatory, proliferative and cytoskeletal responses in senescent human gingival fibroblasts. J Periodontal Res. 2020 Jun;55(3):432-440. doi: 10.1111/jre.12727. 
• Pino, AM, Rodríguez JP. (2019). Is fatty acid composition of human bone marrow significant to bone health? Bone 118, 53-61 Early view Dec 16. pii: S8756-3282(17)30470-2. doi: 10.1016/j.bone.2017.12.014. 
• Mattar P, Bravo-Sagua R, Tobar N, Fuentes C, Troncoso R, Breitwieser G, Lavandero S, Cifuentes M. Autophagy mediates calcium-sensing receptor-induced TNFα production in human preadipocytes. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Nov;1864(11):3585-3594. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.08.020. 
• Hernández H., Parra A., Tobar N., Molina J., Kallens V., Hidalgo M., Varela D., Martínez J. and Porras O. Insights into the HyPer biosensor as molecular tool for monitoring cellular antioxidant capacity. Redox Biol. 2018 Jun; 16:199-208. doi: 10.1016/j.redox.2018.02.023.
• Pavez L., Tobar N., Chacón C., Arancibia R., Martínez C., Tapia C., Pastor A., González M., Martínez J. and Smith PC. "Chitosan-Triclosan Particles Modulate Inflammatory Signaling in Gingival Fibroblasts."  J Periodontal Res. 2018 Apr;53(2):232-239. doi: 10.1111/jre.12510.
• Araya HF, Sepulveda H, Lizama CO, Vega OA, Jerez S, Riester SM, Antonelli M, Salazar-Onfray F, Rodríguez JP, Moreno RD, Montecino M, Charbonneau M, Dubois CM, Stein GS, van Wijnen AJ, Galindo MA. (2018). The ectodomain-releasing protease ADAM17 is directly regulated by the osteosarcoma and bone-related transcription factor Runx2. J Cell Biochem 119(10):8204-8219. DOI: 10.1002/jcb.26832 
• Kallens V., Tobar N., Molina J., Bidegain A., Smith PC., Porras O., Martínez J. Glucose Promotes a Pro-Oxidant and Pro-Inflammatory Stromal Microenvironment Which Favors Motile Properties in Breast Tumor Cells. J Cell Biochem. 2017 May;118(5):994-1002. doi: 10.1002/jcb.25650. 
• Tobar N., Porras O., Smith PC., Barros LF., Martínez J. Modulation of Mammary Stromal Cell Lactate Dynamics by Ambient Glucose and Epithelial Factors. J Cell Physiol. 2017 Jan;232(1):136-44. doi: 10.1002/jcp.25398. 
• Li X, Shet K, Xu K, Rodríguez JP, Pino AM, Kurhanewicz J, Schwartz A, Rosen CJ. (2017). Unsaturation Level Decreased in Bone Marrow Fat of Postmenopausal Women with Low Bone Density Using High Resolution Magic Angle Spinning (HRMAS) 1H-NMR Spectroscopy. Bone 105, 87-92 doi:10.1016/j.bone.2017.08.014.

Red de colaboración

• Dr. Clifford Rosen, M.D. Director of Clinical and Translational Research, Maine Medical Center Research Institute, Scarborough, Maine, USA.
• Dr. Patricio Smith. Laboratorio de Investigación en Salud Oral, Facultad de Odontología, Pontificia Universidad Católica de Chile.
• Dr. Felipe Barros. Centro de Estudios Científicos, Valdivia, Chile.
• Dr. Francisco Melo. Soft Matter Research and Technology Center, Universidad de Santiago, Chile.
• Dra. Mariana Cifuentes. Laboratorio de Obesidad y Metabolismo Energético en Geriatría y Adultos (OMEGA), INTA, Universidad de Chile.
• Dr. Omar Porras. Laboratorio de Investigación en Nutrición Funcional (LINF), INTA, Universidad de Chile.